Mae atalydd PARP ail genhedlaeth AstraZeneca AZD5305 yn cael ei gymhwyso ar gyfer cymhwysiad clinigol

Ar Orffennaf 6, dangosodd gwefan swyddogol CDE fod cymhwysiad clinigol atalydd PARP1 ail-genhedlaeth AstraZeneca' s ail-genhedlaeth AZD5305 wedi'i dderbyn gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r Wladwriaeth.

Ers i olewparib gael ei gymeradwyo ar gyfer canser ofarïaidd wedi'i dreiglo gan BRCA (BRCAm) yn 2014, mae amrywiaeth o atalyddion PARP wedi'u datblygu ac wedi cyflawni llwyddiant eang. Fodd bynnag, mae effeithiau andwyol y cyffuriau yn cyfyngu ar eu gallu i gael eu defnyddio mewn cyfuniad â chyffuriau cemotherapi.

Cafodd y rhan fwyaf o'r atalyddion PARP cenhedlaeth gyntaf eu datblygu a'u optimeiddio cyn darganfod y cysyniad o ddal PARP1-DNA, sef y mecanwaith y mae atalyddion PARP yn ei gael i gael effaith angheuol synthetig ar gelloedd BRCAm. Yn ogystal, gan nad yw atalyddion PARP y genhedlaeth gyntaf yn cael eu optimeiddio'n ddetholus yn nheulu'r PARP, gall hyn arwain at sgîl-effeithiau annymunol, gan gynnwys gwenwyndra berfeddol a achosir gan ataliad tanciau neu wenwyndra haematolegol a achosir gan ataliad PARP2.

Felly, dechreuodd ymchwilwyr chwilio am yr atalyddion PARP ail genhedlaeth gorau yn y dosbarth, hynny yw, ymhlith yr 16 aelod arall o deulu PARP, maent yn hynod ddetholus ar gyfer PARP1 ac maent hefyd yn drapiau PARP1-DNA hynod effeithiol.

Mae dilyniannau asid amino PARP1 a PARP2 yn debyg iawn, ac mae'r rhan fwyaf o'r gweddillion o amgylch y safle rhwymo nicotinamid yr un peth. Fodd bynnag, mae rhai gwahaniaethau gweddillion allweddol yn y parth helical fel modulator o'r boced rhwymo nicotinamid. Yn seiliedig ar hyn, cafodd AstraZeneca y cyfansoddyn plwm AZ4554, a chael y cyffur ymgeisydd AZD5305 trwy optimeiddio strwythurol.

Yng nghyfarfod blynyddol AACR 2021, cyhoeddodd AstraZeneca ddata lliniarol AZD5305. Dangosodd asiant sengl AZD5305 weithgaredd gwrth-tiwmor hynod effeithiol a pharhaus mewn modelau xenograft BRCAm a PDX in vivo dethol.