Cymeradwywyd Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) Siderophore Cyntaf y Byd gan yr Unol Daleithiau i Drin Niwmonia Nosocomial (NP)!

Yn ddiweddar, cyhoeddodd cwmni fferyllol o Japan, Shionogi, fod Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau’r Unol Daleithiau (FDA) wedi cymeradwyo cais cyffuriau atodol newydd (sNDA) ar gyfer y cyffur gwrthfacterol newydd Fetroja (cefiderocol) ar gyfer trin cleifion sy’n oedolion 18 oed a niwmonia bacteriol hŷn a gafwyd yn yr Ysbyty. (HABP) a niwmonia bacteriol sy'n gysylltiedig ag awyrydd (VABP) a achosir gan y bacteria gram-negyddol tueddol canlynol: Cymhleth Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, cymhleth Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Cleifion sy'n oedolion.

Weithiau cyfeirir at HABP a VABP fel niwmonia nosocomial (NP). Dyma un o'r heintiau nosocomial mwyaf cyffredin. Mae achosion cynyddol yn cael eu hachosi gan bathogenau sy'n anodd eu trin, o astudiaeth cam III APEKS-NP Mae'r canlyniadau'n dangos y gellir defnyddio Fetroja fel opsiwn ychwanegol ar gyfer trin HABP a VABP a achosir gan facteria gram-negyddol sy'n gwrthsefyll aml -rug.

Fetroja yw'r gwrthfiotig cyntaf â swyddogaeth seidroffore i gael cymeradwyaeth reoliadol, a all oresgyn mecanweithiau gwrthsefyll lluosog bacteria Gram-negyddol yn erbyn gwrthfiotigau. Yn yr Unol Daleithiau, cymeradwywyd Fetroja ym mis Tachwedd 2019 ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion 18 oed a hŷn gydag opsiynau triniaeth gyfyngedig neu ddim o gwbl ar gyfer trin heintiau cymhleth y llwybr wrinol (cUTIs, gan gynnwys: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, bacteria cymhleth Enterobacter cloacae. Yn yr Undeb Ewropeaidd, cymeradwywyd Fetcroja (cefiderocol) ym mis Ebrill eleni ar gyfer cleifion sy'n oedolion (18 oed a hŷn) gydag opsiynau triniaeth gyfyngedig i drin heintiau a achosir gan facteria gram-negyddol aerobig.

Cefiderocol yw cephalosporin seidroffore cyntaf y byd' s sy'n defnyddio'r system amsugno haearn bacteria' s i fynd i mewn i gelloedd bacteriol mewn modd tebyg i'r" ceffyl Trojan. Quot GG; Mae gan Cefiderocol weithgaredd gwrthfacterol in vitro helaeth yn erbyn pathogenau Gram-negyddol aerobig sbectrwm eang.

Mae data o astudiaethau gwyliadwriaeth rhyngwladol cefiderocol yn dangos bod cefiderocol yn effeithiol yn erbyn pathogenau Gram-negyddol aerobig sbectrwm eang in vitro (gan gynnwys pob un o'r tri phathogen blaenoriaeth allweddol a restrir gan Sefydliad Iechyd y Byd: Acinetobacter baumannii sy'n gwrthsefyll carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter gwrthsafol sy'n gwrthsefyll carbapenem sy'n gwrthsefyll carbapenem ) ac mae gan Stenotrophomonas maltophilia ystod eang o effeithiau ataliol cryf. Yn ogystal, mae cefiderocol hefyd yn gallu gwrthsefyll amrywiaeth o ensymau gwrthsefyll (megis β-lactamase sbectrwm estynedig [ESBL], AmpC β-lactamase [AmpC], serine carbapenemase a carbapenemase metel). Mae gan y bacteria hyn weithgaredd gwrthfacterol in vitro cryf.

Mae'r gymeradwyaeth arwydd estynedig hon yn seiliedig ar ganlyniadau astudiaeth Cam III APEKS-NP. Mae hwn yn astudiaeth ryngwladol aml-ganolfan, dwbl-ddall, ar hap, nad yw'n israddoldeb i werthuso triniaeth cefiderocol a achosir gan bathogenau Gram-positif, gan gynnwys niwmonia bacteriol a gafwyd yn yr ysbyty (HABP), niwmonia bacteriol sy'n gysylltiedig ag awyrydd (VABP)) , effeithiolrwydd a diogelwch niwmonia nosocomial (NP) gan gynnwys niwmonia bacteriol sy'n gysylltiedig â gofal iechyd (HCABP). Yn yr astudiaeth, neilltuwyd cleifion ar hap ar gymhareb 1: 1 a chawsant cefiderocol (bob 8 awr, trwyth mewnwythiennol o 2g o fewn 3 awr bob tro) neu meropenem dos uchel (bob 8 awr, o fewn 3 awr bob tro) Trwyth mewnwythiennol 2g), mynd i'r ysbyty am 7-14 diwrnod. Yn ogystal, rhoddwyd linezolid i'r ddau grŵp triniaeth am o leiaf 5 diwrnod i ddarparu sylw ar gyfer Staphylococcus aureus (MRSA) sy'n gwrthsefyll methisilin a bacteria gram-negyddol. Ymchwilir i ddiogelwch 28 diwrnod ar ôl diwedd y driniaeth, oni bai bod digwyddiadau niweidiol difrifol parhaus.

Dangosodd y canlyniadau fod yr astudiaeth wedi cyrraedd y pwynt terfyn sylfaenol di-israddoldeb: yn y grŵp bwriad-i-drin (mITT) wedi'i addasu, ar y 14eg diwrnod ar ôl dechrau triniaeth cyffuriau astudio, y grŵp triniaeth cefiderocol a'r driniaeth meropene dos uchel roedd gan y grŵp farwolaethau pob achos (ACM) nad yw'n israddoldeb (ACM: 12.4% [18/145] o'i gymharu â 11.6% [17/146]; gwahaniaeth: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2). Yn ogystal, o'i gymharu â meropenem dos uchel, cyflawnodd cefiderocol hefyd nifer o bwyntiau terfyn eilaidd allweddol, gan gynnwys y canlyniad clinigol mewn ymweliad iachâd (prawf-iachâd, TOC, a ddiffinnir fel 7 diwrnod ar ôl cwblhau'r driniaeth) (64.8% o'i gymharu 66.7%); Gwahaniaeth: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) a chyfradd dileu microbau (47.6% o'i gymharu â 48%; Gwahaniaeth: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), marwolaethau pob achos (21.0) ar yr 28ain diwrnod% o'i gymharu â 20.5%; gwahaniaeth: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

Yn ogystal, dangosodd canlyniadau'r astudiaeth hefyd fod cyfradd iachâd clinigol y prif bathogen targed yn y grŵp bwriad-i-drin wedi'i addasu (mITT) yn y grŵp triniaeth cefiderocol a'r grŵp triniaeth meropene dos uchel yn debyg: Klebsiella pneumoniae (64.6 % [31/48] o'i gymharu â 65.9% [29/44]; gwahaniaeth: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2% [12/19] vs 59.1% [13/22]; gwahaniaeth : 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] o'i gymharu â 70.8% [17/24]; gwahaniaeth: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bacillus ansymudedd Bowman ( 52.2% [12/23] o'i gymharu â 58.3% [14/24]; gwahaniaeth: -6.2, 95% CI: -34.5, 22.2).

Yn yr astudiaeth, ni welwyd unrhyw arwyddion diogelwch eraill. Roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau niweidiol (TEAE) rhwng y grŵp triniaeth cefiderocol a'r grŵp triniaeth meropenem dos uchel yn debyg: TEAE (87.8% o'i gymharu â 86. 0%), digwyddiadau niweidiol difrifol yn ystod y driniaeth (SAE: 36.5% o'i gymharu 30.0%), SAE cysylltiedig â chyffuriau (2.0% o'i gymharu â 3.3%), terfynu oherwydd TEAE (8.1% o'i gymharu â 9.3%), TEAE yn arwain at farwolaeth (26.4% o'i gymharu â 23.3%).

Strwythur moleciwlaidd cefiderocol (ffynhonnell llun: eBiochemicals)

Cynhwysyn fferyllol gweithredol Fetroja yw cefiderocol, sy'n fath newydd o seffalosporin seidroffore. Mae ganddo fecanwaith unigryw i dreiddio cellbilen bacteria gram-negyddol (gan gynnwys bacteria sy'n gwrthsefyll amlddrug) a gall oresgyn carbapenems. Gallu unigryw tri phrif fecanwaith gwrthsefyll cyffuriau (newid sianel porin, anactifadu β-lactamase, gorgynhyrchu pwmp elifiant). Mae cefiderocol yn rhwymo i haearn ferric ac yn cael ei gludo'n weithredol i gelloedd bacteriol trwy bilen allanol y gellbilen trwy gludwr haearn bacteriol. Mae'r strategaeth ceffylau Trojan hon yn caniatáu i cefiderocol gyrraedd crynodiadau uwch yn y periplasm celloedd bacteriol, rhwymo i brotein rhwymo penisilin yn y gofod periplasmig ac atal synthesis wal gell bacteriol.

Mae astudiaethau in vitro wedi dangos bod gan cefiderocol weithgaredd cryf yn erbyn yr holl facteria gram-negyddol gyda'r flaenoriaeth uchaf a nodwyd gan Sefydliad Iechyd y Byd (WHO), gan gynnwys yr Acinetobacter baumannii ac aeruginosa Pseudomonas, carbapenem anhydrin, sy'n gwrthsefyll carbapenem. -resistant Enterobacteriaceae. Mae cefiderocol wedi'i ddatblygu i'w ddefnyddio mewn afiechydon sydd â marwolaethau uchel ac anghenion meddygol difrifol heb eu diwallu.

Mae ymwrthedd gwrthfiotig (AMR) yn faich iechyd sydd ei angen ar frys. Yn yr Unol Daleithiau ac Ewrop yn unig, mae 56,000 o bobl yn marw o heintiau sy'n gwrthsefyll gwrthfiotigau bob blwyddyn. Os na chymerir unrhyw fesurau, bydd 10 miliwn o bobl yn marw o heintiau sy'n gwrthsefyll gwrthfiotigau bob blwyddyn. Erbyn 2050, y baich economaidd byd-eang fydd 100 triliwn o ddoleri'r UD.

Yn seiliedig ar y ffordd unigryw o dreiddio i wal gell bacteria gram-negyddol a'r gallu i oresgyn mecanweithiau gwrthiant lluosog bacteria' s i wrthfiotigau, bydd Fetroja yn helpu i lenwi angen meddygol pwysig heb ei ddiwallu ar ôl iddo fynd yn gyhoeddus.